本館位於八里鄉河海交接處，一側面臨湛藍雄偉的台灣海峽，及淡水河口天然潟湖挖仔尾自然生態保留區，另一側面臨青翠秀麗的觀音山與國家重要文化資產一級古蹟大坌坑遺址，東北緊鄰八里污水廠，西南側鄰台北港，為眺望淡水八里河海的最佳地點。

本館建築由孫德鴻建築師設計。曾獲2002年台灣建築獎首獎、2003年遠東建築獎首獎，為近年來頗受注目的話題建築！

本館佔地約三千六百坪，全館面積約兩千坪，建築的原始構想來自於考古發掘及先民乘船渡海來台的意念。全館藉由三組不同型態的建築群，架構成完整的概念，分別表達山與海、過去與現在的意象，並以真實透心的材質，如清水混凝土、砂岩及老化的金屬板等，構築成完整的理念。

鋼構建築象徵海，所有的結構軸線均以放射狀指向海洋；斜緩的屋頂象徵過去十三行人生存環境中的沙丘或海中凸起的鯨背，觀眾可以自館外地面直接拾階而上，享受極目四望的遼闊感及攀行於屋頂上的新奇感。

三層樓的清水混凝土建築，象徵山型，量體簡單素淨。側邊的兩道高牆直指觀音山上的大坌坑遺址，隱含十三行與大坌坑兩文化的時間連結。

山與海的交會處，是一座連結過去與現在、代表時間軸的斜倒八角塔，傾斜不正的設計影射毀壞的遺跡及無法還原的歷史真相。塔內動線的安排，引導觀眾在不同的空間轉換中，感受時間長廊的悠久，體會歷史深刻的意涵。

全館凹陷於地下一點五米，觀眾入館前，需經歷一段緩緩向下斜伸的坡道，象徵走入考古學家發掘的地下寶庫。入館後，再參觀完一樓的教育服務設施後，在蜿蜒而上，進入二樓開闊的展示環境。

十三行博物館特殊的建築造型，在開館前早已頗受外界注目，因此例如金車錫蘭紅茶、遠傳電信、中興百貨、乃至歌手孫燕姿的音樂錄影帶《未完成》，皆選擇以本館建築為拍攝主題，一連串的廣告曝光，可說是少見的「未開館先轟動」!